Células-tronco, transformadas em neurônios, restauram a função motora em ratos

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As células-tronco do laboratório foram transformadas em células nervosas (neurônios) que podem produzir dopamina – a substância química que falta em pacientes com doença de Parkinson – e transferidas para o cérebro de ratos com uma forma de parkinsonismo, onde trabalharam para restaurar a função motora perdida. , um estudo encontrado.

Com as descobertas em mãos, os pesquisadores planejam avançar em breve para um ensaio clínico em pacientes com Parkinson causado por mutações no PRKN , um gene que fornece instruções para a produção de uma proteína chamada parkin.

Esses pacientes apresentam os sintomas motores típicos do Parkinson idiopático (de causa desconhecida) e não apresentam sintomas não motores , como declínio cognitivo ou demência, tornando-os candidatos ideais para testar as células-tronco.

O ensaio clínico é apoiado por uma doação da Fundação Michael J. Fox para a Pesquisa do Parkinson e será executado em vários locais, incluindo o Instituto Neurológico Barrow, em Phoenix. Ele será coordenado por Jeffrey Kordower, PhD, professor da Arizona State University que também liderou o estudo em ratos.

Se comprovadamente eficazes, as células-tronco serão encaminhadas para um ensaio clínico maior em uma população mais ampla de pacientes com Parkinson.

“Não podemos estar mais animados com a oportunidade de ajudar indivíduos que sofrem desta forma genética da doença de Parkinson, mas as lições aprendidas com este estudo também impactarão diretamente os pacientes que sofrem de formas esporádicas ou não genéticas desta doença”, Kordower disse em um comunicado de imprensa da universidade .

O estudo, “Otimizando a maturidade e a dose de terapia de células progenitoras de dopamina derivadas de iPSC para a doença de Parkinson”, foi publicado na revista Nature Regenerative Medicine.

Em pacientes com Parkinson, a falta de neurônios produtores de dopamina em uma região do cérebro chamada substância negra causa sintomas que incluem tremores e dificuldade para caminhar e se equilibrar.

A equipe de Kordower pensou em usar células-tronco como forma de compensar a escassez de neurônios produtores de dopamina. Eles usaram células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), um tipo de célula que pode se transformar em qualquer outro tipo de célula do corpo.

São necessários dois passos principais para fazer iPSCs. Na primeira etapa, as células sanguíneas adultas são tratadas com um “coquetel” de fatores de reprogramação que as fazem reverter a um estado semelhante ao embrionário. Na segunda etapa, eles são tratados com fatores adicionais que os fazem se transformar no tipo desejado de célula – os neurônios produtores de dopamina.

No estudo, os pesquisadores descobriram que, se esperassem apenas 17 dias – em vez de mais, 24 ou 37 dias – antes de introduzir o segundo passo, os neurônios prosperaram melhor quando transferidos para o cérebro de ratos. Os pesquisadores os chamaram de “progenitores” de neurônios porque ainda não haviam amadurecido completamente no laboratório.

Eles também inervam (fornecidos com ramos nervosos) em distâncias mais longas para outras regiões do cérebro, incluindo o corpo estriado, como visto ao gerar mais projeções de células nervosas produtoras de dopamina. Muitos dos neurônios produtores de dopamina de uma substância negra saudável se projetam no corpo estriado.

“Isso é importante, porque eles terão que crescer longas distâncias no cérebro humano maior, e agora sabemos que essas células são capazes de fazer isso”, disse Kordower, que também dirige o Centro de Pesquisa de Doenças Neurodegenerativas ASU-Banner e é Charlene e J. Orin Edson Distinguished Director do Biodesign Institute.

Para ver o quão bem os neurônios feitos em laboratório trabalharam para restaurar a função motora perdida, os pesquisadores se voltaram para um modelo de parkinsonismo em ratos. No modelo, o parkinsonismo é induzido em apenas um lado do corpo pela injeção de 6-hidroxidopamina – um composto que é tóxico para os neurônios produtores de dopamina.

Quando estimulados com uma anfetamina, os ratos giram em círculos. Os ratos com parkinsonismo giraram principalmente em apenas uma direção, indicando uma perda na função motora. No entanto, quando injetados com progenitores de neurônios, os ratos giraram em ambas as direções. Essa descoberta mostrou que os neurônios feitos em laboratório foram capazes de restaurar a função motora perdida.

Para entender se mais células injetadas podem significar melhores resultados, a equipe testou uma ampla faixa de dose, de 7.500 a 450.000 células por estriado. Eles descobriram que doses mais altas resultaram em melhor sobrevivência e inervação e proporcionaram uma recuperação funcional mais rápida e completa do que doses mais baixas.

“Houve uma resposta clara à dose em relação ao número de neurônios sobreviventes, inervação e recuperação funcional”, escreveram os pesquisadores.

No entanto, a inervação foi melhor correlacionada com a recuperação funcional em doses mais baixas.

“Isso sugere que um número total relativamente pequeno de células pode ser necessário para ser injetado em um pequeno número de locais no corpo estriado de cada paciente, o que é favorável do ponto de vista da segurança clínica”, escreveram os pesquisadores. “Os primeiros estudos de escalonamento de dose em humanos informarão futuros ensaios cruciais”.

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