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Os níveis de uma proteína chamada proteína B de melanoma não metastático glicoproteína (GPNMB) estão elevados no sangue de pessoas com doença de Parkinson , indicando que a proteína pode ser um biomarcador para o distúrbio neurológico, de acordo com um novo estudo.
O GPNMB também ajuda a promover a agregação tóxica da proteína alfa-sinucleína nas células nervosas, o que se acredita contribuir para a neurodegeneração no Parkinson, sugerindo que também pode ser um alvo potencial de tratamento.
O estudo, “ GPNMB confere risco para a doença de Parkinson através da interação com a-sinucleína”, foi publicado na Science.
As causas da doença de Parkinson permanecem incompletamente compreendidas, mas a genética é conhecida por desempenhar um papel. Muito do que se sabe sobre como a genética afeta o risco de Parkinson vem de estudos de associação genômica ampla (GWAS) – grandes análises que basicamente testam se uma determinada variação genética é mais comum em pessoas com Parkinson do que na população em geral.
Análises anteriores do GWAS indicaram que uma variação genética específica no cromossomo 7, chamada rs199347, é desproporcionalmente comum entre os pacientes de Parkinson, o que implica que essa variante aumenta o risco de Parkinson. As implicações biológicas desta variante não são claras.
Aqui, os cientistas conduziram uma bateria de análises genéticas detalhadas para confirmar descobertas anteriores de que a variante rs199347 está ligada ao risco de Parkinson e, em seguida, se concentraram no gene exato associado a essa variante, chamado GPNMB , que codifica uma proteína com o mesmo nome.
Análises do tecido cerebral de quatro pessoas com Parkinson e duas sem o distúrbio mostraram que os níveis de proteína GPNMB eram aproximadamente três vezes maiores nas regiões do cérebro em pessoas com a variante associada ao Parkinson (independentemente de terem ou não doença de Parkinson). Coletivamente, esses dados sugerem que níveis elevados de proteína GPNMB aumentam o risco de Parkinson.
Os cientistas geraram células nervosas humanas projetadas para ter níveis de GPNMB normais, reduzidos ou completamente ausentes. Usando esses modelos de células, a equipe avaliou o impacto do GPNMB na alfa-sinucleína. A redução dos níveis de GPNMB levou a uma redução acentuada nos níveis de alfa-sinucleína nas conexões entre as células nervosas, chamadas sinapses.
Outras análises celulares e computacionais mostraram que as proteínas GPNMB e alfa-sinucleína podem interagir fisicamente umas com as outras, e a alfa-sinucleína sugerida também interage com muitas proteínas cujas atividades são prejudicadas em células sem GPNMB.
Na doença de Parkinson, a alfa-sinucleína forma fibrilas ou aglomerados nas células nervosas que são tóxicas e acredita-se que sejam um dos principais impulsionadores da disfunção das células nervosas na doença. Esses aglomerados normalmente podem se espalhar de célula para célula, impulsionados em parte por neurônios que absorvem alfa-sinucleína de células vizinhas.
Quando os pesquisadores trataram células nervosas do tipo selvagem com alfa-sinucleína fibrilar, as células prontamente internalizaram quantidades substanciais da proteína tóxica, levando à formação de mais aglomerados dentro delas. No entanto, essa internalização e aglomeração foi marcadamente reduzida em células com baixo ou nenhum GPNMB.
Em outras linhagens celulares que normalmente não absorvem alfa-sinucleína fibrilar, o aumento dos níveis de GPNMB levou as células a internalizar a proteína tóxica.
Essas descobertas “apóiam um modelo no qual níveis mais altos de expressão de GPNMB conferem risco para DP [doença de Parkinson] por meio de interações com aSyn [alfa-sinucleína] que são permissivas para a internalização neuronal de aSyn fibrilar”, concluíram os pesquisadores.
A equipe de pesquisa especulou que direcionar o GPNMB para bloquear a disseminação da alfa-sinucleína associada à doença pode ser uma estratégia de tratamento útil para o Parkinson, embora tenham enfatizado que são necessárias mais pesquisas para verificar e expandir os resultados.
“O que resta a ser visto é se o GPNMB interage com as conformações normais e patológicas [causadoras de doenças] de aSyn em uma extensão semelhante e se nossas descobertas neuronais serão traduzidas in vivo [animais vivos]”, observaram os pesquisadores.
Em um conjunto final de experimentos, eles mediram os níveis de GPNMB em amostras de sangue e líquido cefalorraquidiano (LCR) – o líquido ao redor do cérebro e da medula espinhal – em 731 pacientes com Parkinson e 59 pessoas sem a doença.
Os resultados mostraram que os níveis médios de GPNMB no sangue foram significativamente maiores entre os pacientes com Parkinson e tenderam a ser maiores naqueles com sintomas motores mais graves. Não foram observadas associações estatisticamente significativas com os níveis de BPNMB no LCR.
Essas descobertas sugerem “que o GPNMB pode ser um biomarcador da progressão da doença”, escreveram dois cientistas na Alemanha em um artigo de perspectiva que o acompanha . Eles enfatizaram, no entanto, que são necessários mais trabalhos para validar esses achados, comparar os níveis de GPNMB no Parkinson com outros distúrbios neurológicos relacionados e testar se a proteína é útil para detectar o Parkinson em seus estágios iniciais.
Por Marisa Wexler em Parkinson’s News Today
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