A doença de Parkinson começa no intestino?

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A cada nove minutos, alguém nos Estados Unidos é diagnosticado com doença de Parkinson, um dos distúrbios neurodegenerativos mais comuns associados ao envelhecimento. Como um em cada cinco americanos atingirá a idade de 65 anos ou mais até 2030, os profissionais de saúde estão se preparando para uma epidemia crescente dessas condições debilitantes e incuráveis. Agora, uma nova pesquisa de Yale sugere que várias dessas doenças podem se originar não no sistema nervoso, mas no intestino.

À medida que o acúmulo de evidências experimentais avança nossa compreensão da aparente conexão entre alterações no microbioma e distúrbios originalmente pensados ​​como sendo exclusivamente do sistema nervoso, os pesquisadores de Yale estão procurando entender o papel do eixo intestino-cérebro. Entre esses pesquisadores estão David Hafler, MD , presidente e William S. e Lois Stiles Edgerly Professor de Neurologia e professor de imunobiologia, e Noah Palm, PhD , professor assistente de imunobiologia, que receberam apoio do Aligning Sciences Across Parkinson (ASAP) iniciativa para compreender melhor a etiologia central da doença.

“O velho ditado ‘Você é o que você come’ pode ter mais significado do que pensávamos anteriormente”, diz Hafler.

“Toda essa pesquisa faz parte da próxima geração das descobertas imunológicas mais emocionantes”, diz Palm.

O que se sabe sobre a conexão intestino-cérebro com condições neurodegenerativas?

Como os sinais do intestino influenciam o cérebro tem fascinado e intrigado os pesquisadores. Existem três hipóteses principais sobre as vias envolvidas.

Em primeiro lugar, pesquisas emergentes em imunologia na última década – muitas das quais foram conduzidas em Yale, inclusive por Ruslan Medzhitov, PhD , Sterling Professor of Immunobiology – mostraram que o sistema imunológico tem funções significativas além de simplesmente combater infecções, incluindo regulação de tecidos e homeostase celular. Alguns pesquisadores postularam que as células imunes móveis no intestino são programadas para se mover para lugares que são necessárias dentro do corpo para cumprir esses propósitos. Algumas dessas células imunológicas podem estar se concentrando no cérebro. Andrew Wang, MD, PhD,professor assistente de medicina e imunobiologia e Hafler estão investigando como as células T migram do intestino para o cérebro, tanto em indivíduos saudáveis ​​quanto em animais experimentais, para entender melhor o papel do sistema imunológico na homeostase do sistema nervoso.

Em segundo lugar, os cientistas acreditavam que o microbioma poderia influenciar o cérebro através do circuito neuronal que liga o intestino ao cérebro através do nervo vago , que atua como uma “superestrada” entre nossos órgãos e o sistema nervoso central, diz Palm.

E, finalmente, os pesquisadores levantaram a hipótese de que a conexão poderia ser devido à comunicação química através de metabólitos – pequenas moléculas feitas pelo microbioma para quebrar alimentos, drogas e outras substâncias naturais e sintetizadas.

“Acontece que, nos últimos cinco a 10 anos, todos esses caminhos possíveis provaram ser verdadeiros de uma forma ou de outra”, diz Palm.

A conexão intestino-cérebro é bidirecional

De fato, os pesquisadores descobriram inesperadamente um tipo particular de célula B do plasma programada no intestino para produzir um anticorpo especializado conhecido como Imunoglobulina A (IgA) no sistema nervoso central. A evidência para a hipótese do nervo vago deriva de experimentos usando alfa-sinucleína, uma proteína que os cientistas acreditam ser um dos principais mediadores da morte de neurônios dopaminérgicos associados à doença de Parkinson. Quando agregados mal dobrados dessas proteínas são injetados no intestino, eles viajam através do nervo vago até o cérebro. A evidência para a terceira hipótese foi encontrada através do próprio trabalho da equipe da Palm, que mostrou que alguns metabólitos produzidos por micróbios intestinais, incluindo metabólitos psicoativos, podem transitar do intestino através da barreira hematoencefálica e entrar no cérebro, onde podem potencialmente afetar o humor e o comportamento e regular as células imunológicas no cérebro.

Ainda mais recentemente, os cientistas descobriram que essa conexão intestino-cérebro não é unidirecional. As mudanças que acontecem no sistema nervoso central também podem ser transmitidas ao sistema imunológico e ao intestino. Estudos mostram, por exemplo, que a ativação de neurônios específicos no cérebro em resposta à inflamação no intestino desencadeou uma resposta imune no próprio intestino. Esta evidência suporta uma conexão bidirecional intestino-cérebro.

Doença de Parkinson: Origens no intestino?

Para Hafler, um dos principais pesquisadores em esclerose múltipla , essa conexão intestino-cérebro não foi uma surpresa total. Um dos principais tratamentos para esclerose múltipla, Tysabri, funciona visando um receptor de homing que é compartilhado apenas entre o cérebro e o intestino. Agora, ele e seus colegas estão se concentrando na doença de Parkinson, cujas possíveis origens no intestino são apoiadas por evidências emergentes e convincentes.

Pacientes com doenças neurodegenerativas, como esclerose múltipla ou Parkinson, apresentam diferenças em seus microbiomas, mas os pesquisadores ainda não entendem por que isso acontece. Uma observação intrigante que os cientistas fizeram sobre a doença de Parkinson, por exemplo, é que os primeiros sintomas podem incluir disfunção do intestino, geralmente resultando em constipação. “A disfunção do sistema nervoso que regula a função intestinal na verdade precede o início da doença de Parkinson, às vezes por décadas”, diz Palm.

Desde 2017, a iniciativa ASAP reuniu equipes altamente interdisciplinares para aprender mais sobre a biologia da doença de Parkinson. Através do financiamento da iniciativa, a equipe de Hafler descobriu que o fluido espinhal em pacientes com uma forma precoce de Parkinson – conhecido como distúrbio comportamental do sono REM, no qual ocorrem sonhos vívidos e muitas vezes assustadores – está altamente inflamado. Agora, Hafler e Palm montaram uma equipe interdisciplinar que inclui Rui Chang, PhD, professor assistente de neurociência e fisiologia celular e molecular e Le Zhang, professor assistente de neurologia. Por meio de sua mais recente doação ASAP, a equipe planeja usar novas tecnologias para estudar o papel do eixo intestino-cérebro durante a homeostase, um processo no qual o corpo regula seu ambiente interno.

A equipe espera aprender mais sobre três áreas-chave. Primeiro, usando tecnologias de célula única e fazendo biópsias intestinais, eles traçarão o perfil das células imunes para entender melhor as características das células T que transmitem mensagens do intestino para o cérebro em vários estados homeostáticos. Em seguida, ao manipular o microbioma intestinal em camundongos, eles esperam esclarecer como as células imunológicas do intestino são programadas para enviar mensagens ao cérebro. E, finalmente, eles esperam aprender mais sobre o papel das células imunes educadas pelo intestino no cérebro. Esta pesquisa será a primeira desse tipo a documentar os mecanismos celulares e moleculares das células imunes móveis que coordenam entre o cérebro e o intestino.

Hafler espera que as descobertas de sua equipe o preparem para criar um ensaio clínico focado no tratamento de pacientes com Parkinson. Um dos principais obstáculos no tratamento de doenças autoimunes é que um medicamento que ajuda uma condição pode desencadear uma outra. Ele acredita que um conhecimento mais aprofundado da natureza inflamatória do Parkinson o ajudará a projetar um teste mais forte.

“Em vez de conduzir um ensaio clínico às cegas, quero entender melhor a natureza do insulto inflamatório para atingir melhor o sistema imunológico”, diz ele.

Por Isabella Backman publicado em Yale School of Medicine