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Agregados da proteína alfa-sinucleína se espalham no cérebro de pessoas com doença de Parkinson através de um processo de ejeção de resíduos celulares, sugere um novo estudo liderado por pesquisadores da Weill Cornell Medicine.
Durante o processo, chamado de exocitose lisossomal, os neurônios ejetam resíduos de proteínas que não podem decompor e reciclar. A descoberta , publicada em 22 de agosto na Nature Communications, pode resolver um dos mistérios da doença de Parkinson e levar a novas estratégias para tratar ou prevenir o distúrbio neurológico.
“Nossos resultados também sugerem que a exocitose lisossomal pode ser um mecanismo geral para a eliminação de proteínas agregadas e resistentes à degradação dos neurônios – em circunstâncias normais e saudáveis e em doenças neurodegenerativas”, disse o autor sênior do estudo , Dr. neurociência no Feil Family Brain and Mind Research Institute e Appel Alzheimer’s Disease Research Institute na Weill Cornell Medicine.
O Parkinson é um distúrbio que apresenta a morte de neurônios em um padrão característico de disseminação pelo cérebro, normalmente se desenvolvendo ao longo de décadas. A doença é mais conhecida por causar tremores nas mãos, rigidez muscular, marcha lenta e outras deficiências do movimento normal. Mas afeta um amplo conjunto de regiões do cérebro, resultando em muitos sintomas diferentes, incluindo demência em estágios finais. Aproximadamente 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos têm Parkinson. Os tratamentos disponíveis podem aliviar algumas anormalidades do movimento, mas não interrompem a progressão da doença – essencialmente porque os pesquisadores ainda não têm uma compreensão completa desse processo.
Uma descoberta importante que surgiu nas últimas décadas da pesquisa de Parkinson é que as mortes de neurônios na doença seguem a disseminação, dentro do cérebro, de agregados anormais de alfa-sinucleína, uma proteína neuronal. Essa disseminação é um processo de reação em cadeia semelhante a uma infecção, no qual os agregados induzem a alfa-sinucleína normal a se juntar a eles e, à medida que crescem, quebram-se em agregados menores que continuam a se propagar. Experimentos em camundongos e primatas não humanos mostraram que a injeção desses agregados no cérebro pode iniciar essa disseminação, bem como algumas neurodegenerações semelhantes ao Parkinson. Mas os detalhes de como os neurônios os transmitem a outros neurônios nunca foram bem compreendidos.
No estudo, o Dr. Sharma e sua equipe, incluindo o co-autor Ying Xue Xie, candidato a doutorado na Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, mostraram com estudos detalhados de modelos de camundongos de Parkinson que a alfa-sinucleína agrega – capaz de se espalhar e causando neurodegeneração – originada dentro dos neurônios. Esses agregados, eles descobriram, se acumulam em lixeiras semelhantes a cápsulas em células chamadas lisossomos.
Os lisossomos contêm enzimas que podem quebrar, ou “lisar”, proteínas e outros resíduos moleculares em seus blocos de construção, essencialmente digerindo e reciclando-os. Mas os pesquisadores encontraram evidências de que os agregados de alfa-sinucleína, que são unidos com ligações apertadas em uma estrutura de camadas justas/confortáveis chamada “amilóide”, não são decompostos bem dentro dos lisossomos; em vez disso, descobriu-se que eles eram simplesmente despejados de seus neurônios de origem. Nesse processo, chamado exocitose, o lisossomo se move para a membrana celular e se funde com ela, de modo que o conteúdo do lisossomo é descarregado – como está, sem qualquer encapsulamento – no fluido que envolve a célula. A descoberta ajuda a resolver uma questão muito debatida no campo.
Os pesquisadores também mostraram em outros experimentos que, ao reduzir a taxa de exocitose lisossomal, eles poderiam reduzir a concentração aparente de agregados capazes de se espalhar. Isso, disse o Dr. Sharma, sugere uma abordagem futura para o tratamento de Parkinson.
“Ainda não sabemos, mas os neurônios podem ficar melhor, mesmo a longo prazo, se mantiverem esses agregados dentro de seus lisossomos”, disse ele. “Vemos um comprometimento semelhante da função lisossomal em alguns distúrbios genéticos, mas isso não necessariamente leva a um nível de doença de Parkinson”.
Dr. Sharma enfatizou que estudos anteriores, incluindo estudos genéticos, ligaram anormalidades lisossômicas não apenas ao Parkinson, mas também a muitos outros distúrbios neurodegenerativos. Isso sugere que a exocitose lisossomal pode ser um mecanismo geral de disseminação de agregados de proteínas nessas doenças – e potencialmente um alvo geral para tratamentos e preventivos.
Ele e sua equipe estão atualmente acompanhando estudos sobre os papéis dos lisossomos na doença de Alzheimer.
Fonte: Weill Corner Medicine
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